Maladies rares, modèles de maladies fréquentes

D’une maladie très rares, la Progéria, au traitement du vieillissement et des effets secondaires de chimiothérapies et de tri-thérapies

Nicolas LEVY, Directeur de l’équipe de l’unité Génétique médicale et génomique fonctionnelle, Marseille

La progeria est une maladie atteignant le jeune enfant et qui mime de nombreux signes du vieillissement physiologique de façon excessivement prématurée et accélérée. En particulier, les enfants dont l’âge moyen au moment du décès est d’environ 13 ans, présentent notamment, au cours de l’évolution de la maladie, une athérosclérose majeure ainsi qu’une ostéolyse conduisant à des fractures parfois multiples. Il s’agit par ailleurs d’une pathologie excessivement rare, dont l’incidence, inconnue, peut cependant être évaluée à environ un cas pour 10 millions de naissances, et permettant de la classer dans un sous- groupe restreint de pathologies dites “hyper-orphelines”. Depuis la découverte de l’anomalie causale, une mutation dans le gène LMNA codant les Lamines de type A, plusieurs équipes dont la notre, ont disséqué le mécanisme patho-physiologique de cette maladie. Nous avons démontré que le mécanisme à l’origine de la maladie était essentiellement associé à la production d’une protéine non seulement aberrante, mais également toxique, s’accumulant dans le noyau de toutes les cellules analysées par l’intermédiaire d’un groupement lipidique de type prenyl. Parmi les inhibiteurs de prénylation connus, certains correspondent à des molécules largement utilisées dont les Statines utilisées principalement dans la prévention du risque cardio-vasculaire, et les Amino-bisphosphonates utilisés pour prévenir et ou traiter l’ostéoporose.
A partir d’un modèle murin reproduisant le mécanisme identifié chez l’enfant, nous avons démontré l’efficacité thérapeutique de ces molécules utilisées en association. Un essai thérapeutique est en cours pour 15 enfants Européens. Parallèlement, il a pu être démontré que la protéine toxique produite en cas de mutation conduisant à la maladie Progéria, s’accumulait également de façon progressive au cours du vieillissement physiologique, en faisant ainsi non seulement un des mécanismes, mais également une cible thérapeutique potentielle pour lutter contre les troubles les plus fréquemment observés au cours du vieillissement. Enfin, il a pu être montré que, via un effet iatrogène, les patients infectés par le VIH et traités par inhibiteurs combinés de protéases anti-HIV, présentaient une accumulation similaire de protéine prénylée, expliquant d’une part le vieillissement accéléré induit par les tri-thérapies, mais permettant également d’envisager l’utilisation, en traitement adjuvant, de celui actuellement utilisé dans le cadre de l’essai thérapeutique en cours chez les patients atteints de Progeria.
Cet exemple, parmi d’autres, met l’accent sur l’importance d’identifier les gènes en cause dans les maladies rares et d’en comprendre les mécanismes, de même qu’il illustre l’impact thérapeutiques, que des recherches sur des maladies, aussi rares soient-elles, peut avoir sur des maladies et des mécanismes touchant des populations beaucoup plus élargies.

Thérapie génique et cellulaire: le tournant ?

Patrick AUBOURG, Professeur de Neurologie Pédiatrique à l'hôpital Saint-Vincent de Paul, Paris

Après plus de 2 décennies d'espoirs et de beaucoup de déceptions, les outils technologiques commencent à être au rendez-vous. Avec des applications vraiment encourageantes dans des maladies rares mais aussi quelques maladies fréquentes. Et de nouvelles ouvertures en termes de marché économique pour le monde industriel pharmaceutique, y compris celui des grandes compagnies pharmaceutiques.

Questions du public

L’Institut de Myologie, un laboratoire d’innovation

Thomas VOIT, Directeur scientifique de l'Institut de Myologie, Paris

Les maladies neuromusculaires ont longtemps représenté un obstacle insurmontable pour toute approche thérapeutique. Il a fallu développer des stratégies plus novatrices. Aujourd’hui différentes formes de thérapie génique, thérapie cellulaire ou thérapie pharmaco-génique arrivent en clinique et représentent un véritable moteur d’innovation bien au-delà du système neuromusculaire. A l’Institut de Myologie les innovations récentes concernent une nouvelle thérapie génique systémique ciblant les motoneurones, l’autogreffe par des cellules souches myogéniques corrigées ex vivo, ou encore des nouvelles techniques de correction de l’ARN. Une nouvelle chimie oligonucléotides-antisens, applicables à de nombreuses maladies fréquentes et de nouveaux biomarqueurs vont enrichir considérablement l’arsenal thérapeutique.

Médicaments orphelins : Fruits et limites des premiers succès (enseignements tirés de l'expérience de Genzyme)

René THOMAS, Directeur de la division thérapeutique, Genzyme, Saint Germain en Laye

Le traitement de la maladie de Gaucher a ouvert la voie à de nouveaux médicaments innovants dont la prise en charge requiert un effort croissant de solidarité nationale.
Dans quelles conditions ce nouveau modèle économique peut-il durablement stimuler la recherche de traitements innovants pour les maladies rares comme pour les maladies plus fréquentes ?

Questions du public

Grand témoin

Serge BRAUN, Directeur scientifique de l’AFM, Evry

Les maladies rares constituent un formidable laboratoire pour les maladies communes. L’identification de gènes responsables de maladies génétiques a permis de décrypter de nombreux mécanismes biologiques fondamentaux (division cellulaire, synthèse des protéines). Les thérapies qui découlent directement de leur connaissance (thérapie génique, saut d’exon, chirurgie de l’ADN), mise au point sur des maladies rares affectant différents tissus ouvrent des perspectives de traitement de maladies affectant ces mêmes tissus (cerveau, vision, cancers, maladies infectieuse). Les stratégies d’augmentation de la masse musculaire expérimentées dans des maladies rares neuromusculaires visent aussi la prévention de la cachexie observée dans les phases terminales de cancers ou du SIDA. Quelques exemples illustreront ce propos.