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Thérapie cellulaire, des premières avancées scientifiques à la réalité du traitement
Date : Mardi 13 avril 2010
Les avancées scientifiques dans le domaine de la thérapie cellulaire ont suscité de grands espoirs pour des applications médicales. Plus de 15 ans après les premières tentatives de thérapies cellulaires, les concrétisations de ces espoirs apparaissent peu nombreuses...
Quelles sont les avancées d'un point de vue scientifique, médical et réglementaire? Quelles sont les nouvelles stratégies pour favoriser le développement de ces thérapeutiques?
Nos intervenants apporteront leurs témoignages et se prêteront au jeu du débat, orchestré par notre invité d'honneur, le Pr. Alain Fisher, pionnier des essais de thérapie génique en France. |
| Partie 1 : |
Des cellules souches embryonnaires pour la thérapie cellulaire cardiaque ? |
| Intervenant |
Jérôme Larghéro , Professeur des Universités, Praticien Hospitalier, Responsable du laboratoire de Thérapie cellulaire, Hôpital Saint-Louis, Paris |
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La transplantation cellulaire apparaît aujourd’hui comme une thérapeutique prometteuse dans certaines formes graves d’insuffisance cardiaque réfractaire aux traitements classiques. Pour des raisons de pertinence clinique (origine autologue, fort potentiel d’expansion, risque tumoral quasi-nul, résistance à l’ischémie), nous avons d’abord privilégié l’utilisation des cellules souches musculaires. Toutefois, ces cellules sont incapables de générer de nouveaux cardiomyocytes s’intégrant électriquement et mécaniquement dans le tissu receveur. L’objectif de « régénération » myocardique requiert l’apport de cellules ayant un potentiel de différenciation cardiaque et devrait donc pouvoir être atteint avec les cellules souches embryonnaires en raison de la possibilité de dériver, à partir de ces cellules, de véritables progéniteurs des cardiomyocytes. Ce projet implique un triple partenariat : (1) au sein de l’AP-HP entre le pôle cardiovasculaire de l’HEGP (Pr Philippe Menasché), l’Unité de Thérapie Cellulaire de l’Hôpital Saint Louis (Pr Jérôme Larghero) et les laboratoires d’immunologie de l’Hôpital Necker (Pr Lucienne Chatenoud) et de cytogénétique de l’Hôpital Antoine Béclère (Pr Gérard Tachdjian) ; (2) avec des partenaires institutionnels de la recherche (unité INSERM U 633, Dr Michel Pucéat), et (3) avec une société de biotechnologie (MAbgène, Alès). |
| Partie 2 :
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Aspects réglementaires du développement et de l’enregistrement des produits de thérapie cellulaire |
| Intervenant |
Jean-Louis Prugnaud, Président de la comission de Thérapies génique et cellulaire, AFSSAPS |
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A l’exception des produits sanguins labiles, les cellules humaines utilisées à des fins thérapeutiques autologues ou allogéniques, quel que soit leur niveau de transformation, y compris leurs dérivés, sont des produits cellulaires à finalité thérapeutiques.
Ils peuvent être considérés comme :
- des spécialités pharmaceutiques ou autres médicaments fabriqués industriellement relevant du régime européen d’enregistrement des médicaments de thérapie innovante (MTI, encore appelés ATMP : Advanced Therapy Medicinal Products au niveau européen) ;
- ou des préparations de thérapie cellulaire mis en oeuvre dans des Unités de Thérapie Cellulaire n’ayant pas le statut d’établissement pharmaceutique ; dans ce cas leur autorisation relève d’un enregistrement national donnée par le Directeur Général de l’Afssaps après avis de la Commission de thérapie génique et cellulaire et de l’Agence de la Biomédecine.
Les missions de la Commission de Thérapie génique et cellulaire ont récemment été modifiées suite à la parution du décret du 16 septembre 2008. Le point sera présenté sur sa composition, son mode de fonctionnement et les nouvelles procédures d’autorisation des préparations de thérapie cellulaires. Il sera aussi présenté les liens existant avec l’autorisation préalable des produits de recherche clinique et l’organisation concernant la vigilance des produits cellulaires. |
| Partie 3 : |
Thérapie génique des hémoglobinopathies, de la recherche fondamentale à l'essai clinique |
| Intervenant |
Yves Beuzard, CEA-iMETI (Institut des Maladies Emergentes et des Thérapeutiques Innovantes) et GenetiX France |
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Les hémoglobinopathies sévères (thalassémies majeures et drépanocytose) sont généralement mortelles dans l'enfance, en l'absence d'une prise en charge complexe. La greffe salvatrice des cellules hématopoïétiques n'est possible que pour une minorité de patients. Elle n'est pas sans risque majeur. Pour ces raisons la thérapie génique ex vivo par addition du gène normal de globine béta dans les cellules du patients a été développée par une étroite coopération entre la recherche "académique" MIT puis Harvard,Institut Universitaire d'Hématologie (P7 INSERM,CEA, P11) et la société GenetiX Pharmaceuticals Inc..Sa filiale GenetiX France est le promoteur d'un 1er essai de thérapie génique ex vivo, de phase I/II et son laboratoire est hébergé à l'Institut iMETI. Un patient thalassémique n'est plus transfusé depuis 22 mois. Le recul depuis l'autogreffe est de 34 mois. Il produit de manière stable 3,6 g d'hémoglobine thérapeutique par dL de sang. Parmi les clones cellulaires génétiquement modifiés, peu nombreux, un clone est "dominant" produisant 3% des cellules nuclées sanguines. Ce clone reste stable depuis sa découverte lors de l'étude des sites d'insertion du vecteur lentiviral, il y a un an. Il reste sans conséquence hématologique délétère. L'AFSSAPS a autorisé l'inclusion d'un nouveau patient et la poursuite de l'essai en janvier 2010. |
| Partie 4 : |
Prévention du rejet d’Allogreffe en transplantation rénale |
| Intervenant |
Antoine Durrbach, Département de transplantation rénale et pancréatique, Hopital Le Kremlin Bicetre |
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L'insuffisance rénale chronique (IRC) constitue une complication sévère et importante et dont l’augmentation constante (incidence 137 cas pmh en France). Elle nécessite d'avoir recours à des traitements de suppléance (dialyse) dont le coût est élevé ou la transplantation qui est associée à une amélioration de la qualité et de l’espérance de vie, et dont le cout est réduit par rapport à la dialyse. Néanmoins et bien que le développement de nouveaux traitements immunosuppresseurs (IS) ait permis des résultats satisfaisants, la mortalité reste élevée et est liée principalement aux complications infectieuses, cardio-vasculaires et tumorales favorisées par les IS. De plus, ils sont associés, quelques soit l'organe transplanté, à une toxicité rénale fréquente aboutissant à la survenue d'insuffisance rénale sévère chez plus de 25 % des malades après 10 ans de transplantation. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de réduire l'utilisation de traitements immunosuppresseurs est nécessaire : nouveaux IS et/ou sur l'utilisation des cellules souches permettant une meilleure acceptation de la greffe. Deux principales stratégies sont actuellement développées. La première consiste à réaliser une allogreffe de moelle allogénique après un traitement IS pour obtenir un chimérisme médullaire puis de réaliser une greffe de rein syngénique à la moelle transplantée. Les premiers résultats obtenus à Boston sont encourageants permettant un arrêt de tout traitement immunosuppresseurs plusieurs mois après la greffe. Une tolérance de la greffe est alors observée. Une seconde stratégie développée en europe est d’utiliser les propriétés immunorégulatrices des cellules mésenchymateuses (CSM). Les CSM peuvent prévenir l'alloréactivité lymphocytaire via la synthèse de différentes molécules (HLA-G, TGF-ß, PGE-2 et indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO)). Elles ont été utilisées pour le traitement de Réaction du greffon contre l’hôte en transplantation de moelle et sont utilisées pour la prévention du rejet d’allogreffe de rein. Chez 3 malades, le traitement immunosuppresseur a pu être interrompu et une tolérance du greffon rénal a pu être obtenue.
L’utilisation de cellules souches hématopoiétiques ou de CSM en transplantation rénale devrait permettre de développer de nouveaux protocoles de tolérance qui devraient permettre de réduire l’utilisation de traitements immunosuppresseurs au long cours et ainsi leurs effets secondaires. Ces stratégies sont en cours d’évaluation. |
| Grand témoin |
Pr. Alain Fischer |
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Membre de l’Académie des sciences
Chef du service Unité d’Immunologie et d’Hématologie Pédiatriques, Hôpital Necker, Paris
Directeur de l’Unité INSERM 768 « Développement normal et pathologique du système immunitaire », Hôpital Necker, Paris |
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