Les maladies rares de l’œil :
Focus sur les traitements des gènes

Il existerait dans le monde 8 000 maladies rares dont certaines sont responsables d’altérations graves de la vue. Les associations et les chercheurs luttent contre cette fatalité pour promouvoir la mise au point de thérapies innovantes spécifiques à l’œil. Parmi elles, la thérapie génique semble ouvrir de nouveaux horizons.

Méthodes de délivrance de médicaments dans l'oeil: exemples d'applications cliniques

Francine Behar-Cohen,
PU-PH à l'Hôtel-Dieu et directrice de l'unité Physiopathologie des maladies oculaires : Innovations thérapeutiques, au centre de Recherches de Cordeliers à Paris. Fondatrice de la société Optis devenue Eyegate Pharma et porteuse d'un projet de création d'entreprise sur les thérapies protéiques (incubation au Génopole)
Madame Behar-Cohen n'a pu assurer sa présentation en raison d'une obligation professionnelle.
De plus, l'organisation des Transversales Santé souhaite rectifier une erreur parue dans les newsletters ainsi que dans le programme papier distribué sur place : La fonction annoncée "fondatrice de Visiorel, Genopole Evry" était erronée. Il fallait lire : "PU-PH à l'Hôtel-Dieu et directrice de l'unité Physiopathologie des maladies oculaires".

Les réactions inflammatoires locales et les stress oxydatifs sont impliqués dans la physiopathogénie de maladies oculaires. L'oeil, isolé de l'organisme par des barrières et par son relatif privilège immunologique, possède des systèmes spécifiques de régulation homéostatique et immunitaire. Il est donc nécessaire de développer des méthodes d'administration et de ciblage intraoculaire adaptés à une régulation locale. Plusieurs méthodes ont été développées, certaines jusqu'à leur application clinique, pour permettre l'administration et le ciblage de principes actifs dans le globe oculaire.

Développement d'une thérapie génique des mitochondries pour la Neuropathie Optique Héréditaire de Leber

Marisol Corral-Debrinski,
Chargée de recherche CNRS, Institut de la Vision, Paris

La Neuropathie Optique Héréditaire de Leber (NOHL) est due à des mutations de l'ADN mitochondrial transmis par la mère aux patients. Une des approches thérapeutiques est le développement d’une thérapie génique corrective visant au remplacement des protéines anormales à l’intérieur de la mitochondrie. Après avoir exploré les phénomènes de transport des ARNm sur la surface mitochondriale, l’équipe de Marisol Corral-Debrinski a optimisé l’expression nucléaire des gènes à l’origine de la pathologie grâce à l’addition des signaux d’adressage qui permettent à leurs ARNm de se localiser sur la surface mitochondriale, assurant ainsi le transport efficace des protéines à l’intérieur de l’organite. Cette approche, désignée "expression allotopique". En exploitant cette stratégie un modèle animal de la NOHL a été créé en injectant dans l’œil des rats le gène ND4 humain (codant une protéine du complexe I de la chaîne respiratoire) qui porte la mutation présente dans environ 60% de patients. Ce modèle récapitule les caractéristiques de la maladie chez l’homme entraînant une perte de la vision due à la mort sélective des cellules ganglionnaires de la rétine et l'atrophie du nerf optique. De manière encourageante, la cécité chez ces animaux a été empêchée grâce à l’administration du gène ND4 normal. Si nous parvenons à confirmer l’absence de toxicité de nos gènes thérapeutiques chez le singe un traitement sera mis en place pour empêcher la cécité des patients atteints de NOHL qui concerne plusieurs milliers de personnes en France.

Restaurer la vision chez le Briard grâce à des AAV

Fabienne Rolling
Directeur de recherche Inserm, laboratoire de Thérapie Génique, Nantes

L'amaurose congénitale de Leber est une forme particulière de rétinite pigmentaire entraînant précocement une quasi-cécité chez l'enfant. A ce jour, quatorze gènes causaux ont été identifiés dans cette pathologie dont le gène RPE65 qui code pour une protéine spécifiquement exprimée dans l'épithélium rétinien. L'équipe de Fabienne Rolling a démontré qu’il était possible de restaurer la vue de chiens briards porteurs d’une mutation particulière sur le gène RPE65 grâce à la thérapie génique utilisant un vecteur AAV (adeno-associated virus) de type 4 permettant d'introduire le gène RPE65 humain normal. Ces travaux représentent une étape primordiale dans la mise au point de la thérapie génique pour cette maladie génétique qui ne bénéficie à l'heure actuelle d'aucun traitement. L'équipe nantaise s'attelle désormais à la mise en place d'un essai clinique chez l'homme.

Les méganucléases - de la chirurgie génomique aux approches antivirales : exemple des affections oculaires et des maladies rares

David Sourdive
Vice Président Exécutif, Cellectis, Romainville

Les technologies de Cellectis se fondent sur la recombinaison et la chirurgie de l'ADN. L’une de leur application, la chirurgie génomique par méganucléases, constitue un réel espoir pour traiter des maladies monogéniques car elle corrige leur cause directe: la mutation du gène lui-même. Un programme dédié aux maladies rares a été lancé en 2008 par l'AFM et Cellectis. Il prévoit la fabrication de méganucléases spécifiques pour un total de 7 gènes cibles sur une période de 5 ans, dont, dans l’immédiat, les gènes de la béta-globine, muté dans la drépanocytose et la béta-thalassémie et celui de la dystrophine impliqué dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker.
Les méganucléases sont également capables de détruire physiquement le génome de virus à ADN persistants dans une cellule vivante et de la guérir de son infection. Elles constituent ainsi une nouvelle classe potentielle d’antiviraux, ce que le programme ACTIVE, soutenu par Oseo-ISI, et démarré en 2008 en partenariat avec Genomic Vision, l’Institut Pasteur, l’Institut de la Vision et le CNRS, vise à appliquer pour traiter les kératites herpétiques et les infections au VIH.