Alexandre MEARY, Praticien Hospitalier, Pôle de psychiatrie du Pr Marion Leboyer, Groupe hospitalier Chenevier-Mondor, Créteil, INSERM Unité 955, Equipe 15 : « Psychiatrie génétique »
Philip GORWOOD, Professeur de psychiatrie, Directeur de l'unité INSERM 675, Université Paris Descartes, Hôpital Sainte-Anne, Paris
Mark MILLAN, Directeur de la Division de recherche en neuropsychiatrie, Laboratoires Servier, Paris
Emmanuel LE POUL, Directeur de la Division System Business Unit, ADDEX Pharmaceuticals, Genève, Suisse
Grand témoin :
Eric POSTAIRE, Directeur de la Recherche de la Fondation FondaMental. Docteur ès Sciences Pharmaceutiques, Ancien Pharmacien des Hôpitaux, Ingénieur de Recherche Inserm.
La capacité à innover de l'industrie pharmaceutique est en pleine perte de vitesse. Le constat est alarmant, développer de nouveaux médicaments est de plus en plus onéreux et de moins en moins de médicaments sont mis sur le marché (moins de 20 en 2008 contre une 40ène par an dans les années 1990). Les entreprises pharmaceutiques se tournent donc vers les entreprises de biotechnologies et notamment les biotechnologies marines.
La mer n’a en effet pas encore révélé toutes ses merveilles et pourrait bien être la source des prochaines innovations pharmaceutiques.
Pharmacogénétique de la réponse aux antipsychotiques. Que peut-on en attendre ?
Alexandre MEARY, Praticien Hospitalier, Pôle de psychiatrie du Pr Marion Leboyer, Groupe hospitalier Chenevier-Mondor, Créteil, INSERM Unité 955, Equipe 15 : « Psychiatrie génétique »
La schizophrénie est une pathologie fréquente et sévère dont le pronostic à été considérablement modifié depuis la découverte des neuroleptiques aux débuts des années 50. Néanmoins l’efficacité et la tolérance des ces traitements restent modestes. Aujourd’hui la prescription des antipsychotiques repose sur le principe de l’essai/erreur et il n’existe pas de critères valides pour choisir entre les différents traitements disponibles.
L’objectif de la recherche en pharmacogénétique est d’aider les praticiens à choisir les traitements utilisés de façon plus rationnelle. Deux écueils doivent être soulignés dans le développement de ce domaine de recherche depuis les années 1990. Premièrement ces recherches n’ont pas été précédées par des études épidémiologiques (études de jumeaux et d’adoption) validant l’implication de facteurs génétiques dans ce phénotype. Deuxièmement on ne sait pas si la variabilité de la réponse à ces traitements est inter- ou intra-individuelle.
Les études publiées dans ce domaine se sont principalement concentrés sur les hypothèses pharmacodynamiques. Les limites méthodologiques des premières études publiées (en particulier le manque d’homogénéité ethniques des populations étudiées et la mauvaise définition du phénotype réponse aux antipsychotiques) expliquent probablement le peu de réplication des ces résultats. Les travaux actuellement en cours, par exemple dans le cadre des réseaux français et européens de pharmacogénétique des psychotropes, ont pour objectifs de dépasser ces limites méthodologiques afin d’obtenir des résultats ayant une implication concrète dans la pratique médicale quotidienne.
Des leçons de la découverte du premier gène de vulnérabilité à la dépendance au tabac
Philip GORWOOD, Professeur de psychiatrie, Directeur de l'unité INSERM 675, Université Paris Descartes, Hôpital Sainte-Anne, Paris Remplacé par Nicolas RAMOS, Chercheur de l'unité INSERM 1894, Hôpital Sainte-Anne, Paris.
Mais il s’agit bien d’arguments indirects, d’effets mineurs, ne jouant que pour une petite fraction de patients, et expliquant une petite part de ce qui est en jeu dans l’émergence d’une addiction. La complexité du phénotype, l’héritabilité modeste, la difficulté à reposer ces analyses sur des approches plus biologiques (donc plus proches des gènes) expliquent en bonne partie cette aspect minimaliste des résultats… La question se posait donc si la génétique devait se contenter d’aspects aussi discrets pour les années à venir.
La réponse est non, car en Avril 2008 a été découvert le premier gène de vulnérabilité aux comportements addictifs. La qualité des résultats initiaux, le nombre de réplications, la cohérence des résultats nous permet d’affirmer, de manière assez exceptionnelle en psychiatrie génétique, que le cluster de gènes (?3?5?4) constitue un facteur de risque pour la dépendance au tabac.
Le court historique (un an) de cette découverte est extraordinairement riche en leçon pour ce qui concerne les liens qui unissent la génétique et les comportements, donc non seulement les addictions mais l’ensemble des troubles psychiatriques.
Ayant pu répliquer un rôle significatif de ce gène sur une population de 3.000 adolescents Français, nous avons pu ré-analyser le rôle de ce gène de manière directe (dépendance au tabac) mais aussi indirecte (à travers d’autres facteurs de risque).
Au cours de cette conférence seront abordés : comment un gène n’expliquant que 17% de la variance totale du trouble (dépendance au tabac) peut être révélé, comment les liens entre la psychiatrie et la médecin somatique peuvent être mis à profit pour faciliter la révélation des facteurs en jeu, comment le passage aux études cas-témoins, tant décriés initialement, a permis un retour en force de la génétique des troubles psychiatrique (notamment schizophrénie et trouble bipolaire) grâce au passage au pan-génomique, comment ce premier gène de vulnérabilité a déjà des frontières phénotypiques débordantes, puisque le risque d’alcoolo-dépendance pourrait aussi être concerné, enfin comment ce type de résultat permet de reconstruire l’organisation des différents facteurs de risque impliqués. En effet, une fois que le fil d’Ariane est attrapé, le bout du labyrinthe n’est plus très loin…
Questions du public
La découverte et le développement d’agomelatine, le premier antidépresseur « melatoninergique »
Mark MILLAN, Directeur de la Division de recherche en neuropsychiatrie, Laboratoires Servier, Paris
Retranscription en attente de validation de la part de l'auteur...
La dépression majeure est une maladie fréquente et débilitante dont le traitement est peu satisfaisant. Bien que les approches non-pharmacothérapeutiques ne doivent pas être négligées, il est indispensable d’identifier les antidépresseurs permettant une meilleure prise en charge des malades. Aujourd’hui, l’ensemble des médicaments disponibles agissent par le biais des mécanismes monoaminergiques, d’où l’intérêt d’explorer d’autres stratégies. Les états dépressifs sont caractérisés - et en partie, peut-être, provoqués - par les perturbations des rythmes circadiens, comme les délais de phases. En sachant que les rythmes circadiens sont générés par le noyau suprachiasmique sous l’influence de la mél atonine (libérée par la glande pinéale), nous avons recherches des ligands mélatoninergiques pour une resynchronisation des patients dépressifs. Cette démarche s’est traduit par l’identification de l’agomelatine (Valdoxan) qui se comporte comme un agoniste mélatoninergique et, en plus, possède des propriétés antagonistes 5-HT2C, ce qui apporte un mécanisme d’action antidépressive - et anxiolytique - complémentaire. La synthèse de l’agomelatine remonte à 1989 et, suite à une caractérisation pharmacologique approfondie, des études de sécurité extensives, et un développement clinique étendu, l’EMEA a donné son autorisation (2009) pour une mise sur le marché dans le traitement de la dépression majeure. L’agomelatine exemplifie donc toute la longueur, la complexité et l’exigence inhérentes au développement des nouveaux psychotropes, ainsi que l’énergie et la ténacité requises pour réussir. L’histoire ne s’arrête pas avec la mise sur le marché. Parmi les démarches en cours, on pe ut citer les efforts de trouver de biomarqueurs simples, rapides et pratiques des patients les plus susceptibles d’être bien traité - dans l’idéal, précocement, comme pour toute autre maladie complexe.
Les modulateurs allostériques: une source importante de traitements prometteurs pour les affections neuropsychiatriques
Emmanuel LE POUL, Directeur de la Division System Business Unit, ADDEX Pharmaceuticals, Genève, Suisse
Retranscription en attente de validation de la part de l'auteur...
Malgré les efforts intenses et les importants moyens déployés dans les centres de recherche pharmaceutiques, les besoins médicaux de nombreuses maladies mentales restent aujourd’hui largement insatisfaits.
La modulation allostérique est une des nouvelles approches qui a le potentiel d’apporter de nouvelles solutions pour les patients. Cette stratégie pharmacologique vise à développer des molécules chimiques qui vont moduler subtilement le fonctionnement des protéines cibles des médicaments. En cela, elles agissent sur des nouveaux sites de liaison dont le potentiel a été jusqu’ici largement inexploité. Des exemples de nouveaux traitements en cours de développement illustreront le potentiel de cette approche innovante.
