Reprogrammation de cellules adultes (Induced pluripotent stem cells) :
Vers un nouveau modèle de cellules souches

En novembre 2007, les équipes du japonais Shinya Yamanaka et de l’américain James Thomson ont montré qu’il était possible de créer des cellules souches humaines, appelées induites à la pluripotence (induced pluripotent stem cells, iPS), à partir de cellules adultes telles que des fibroblastes dermiques. Dès lors, quasiment tous les laboratoires internationaux travaillant sur les cellules souches embryonnaires humaines – et possédant donc les compétences nécessaires – se sont lancés en parallèle dans ce nouveau domaine, ouvrant ainsi une compétition qui se révèle très vive pour faire de ces cellules les qualités des outils utilisables dans les mondes cliniques et industriels.

Des cellules souches embryonnaires pluripotentes aux cellules souches à pluripotence induites

Pr. Stéphane VIVILLE,
Chef de service du laboratoire de Biologie de la Reproduction, CHU de Strasbourg et chef d’équipe à l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), Strasbourg

La production de la première lignée de cellules souches embryonnaires humaines en 1998 a créé une alternative, enfin potentiellement tout à fait adaptée aux questions posées par le criblage industriel de molécules sur modèles cellulaires, du fait de la combinaison dans ces cellules humaines non transformées (i) d’une capacité illimitée de prolifération et (ii) de différenciation (« pluripotence »). La dérivation de ces lignées à partir d’embryons fécondés in vitro a toutefois créé une série d’obs tacles qui ont ralenti – sans toutefois l’arrêter – la progression de ces cellules vers l’application industrielle. Parmi ceux-ci, on doit souligner que l’accès aux embryons surnuméraires interdit intrinsèquement, sauf cas particulier du diagnostic préimplantatoire des maladies génétiques, la sélection d’un patrimoine génétique d’intérêt. Parallèlement, l’environnement éthique, législatif et réglementaire a mis souvent des années avant de se mettre en place de façon positive. L’apparition d’une nouvelle classe de cellules présentant les mêmes caractéristiques d’auto-renouvellement et de pluripotence que les cellules souches embryonnaires, les iPS, vient aujourd’hui offrir l’opportunité exceptionnelle d’une mise en œuvre compl&egr ave;te, car débarrassée des difficultés d’accès et de sélection, du potentiel d’application industrielle de cellules humaines dans la recherche de médicaments.

Les iPS une opportunité à saisir pour une PME

Pascale BOUILLÉ,
CEO-CSO, Vectalys, Toulouse

La stratégie de Vectalys est de développer des technologies de production / purification des vecteurs viraux pour construire des systèmes génétiquement modifiés sous exprimant et sur exprimant les gènes candidats potentiels à la fois in vitro et in vivo. L’originalité réside sur l’utilisation de modèles cellulaires dérivés de cellules souches et de modèles animaux au stade nouveau né ou adulte de façon à se dissocier des phénomènes compensatoires développés dans les systèmes de « knock in » ou «& nbsp;knock out » construits chez l’embryon. Relier le phénotype au génotype sur des outils in vitro et in vivo représentatifs de la pathologie humaine pour déduire de nouveaux mécanismes d’action de gènes candidats, tel est notre objectif premier. C’est pourquoi, nous avons engagé un programme de recherche visant à développer des vecteurs intégratifs et non intégratifs pour la reprogrammation de cellules en iPS afin de développer des modèles génétiquement modifiés de plus en plus proches de la physiologie tissulaire pour la validation de gènes candidats.

Questions du public

Réflexion sur le statut réglementaire actuel et futur des iPS

Arnaud DE GUERRA,
Responsable Unité Recherche, Direction Médicale et scientifique, Agence de la biomédecine, Saint Denis La Plaine

La loi de bioéthique du 6 août 2004 confie à l’Agence de la biomédecine la mission de délivrer aux équipes scientifiques demandeuses les autorisations de recherche (ainsi que les autorisations d’importations/exportations et les autorisations de conservation) concernant les cellules souches embryonnaires et les embryons humains. Le fait de soumettre des protocoles de recherche à une autorisation administrative est exceptionnel en France, et se justifie dans ce cas par la nature éthiquement très sensible de l’embryon humain.
Par leur degré de similitude important avec les cellules souches embryonnaires, les iPS font l’objet d’une veille attentive de la part de l’Agence de la biomédecine, à la fois sur un plan scientifique et sur un plan réglementaire. Toutefois, dans l’état actuel de la législation, et en dehors des aspects de consentement des patients faisant l’objet des prélèvements de cellules « sources », les recherches sur les iPS issues de cellules adultes ou fœtales ne sont pas soumises à réglementation. Cependant, les auditions et les nombreux débats préparatoires à la révision de la loi de bioéthique (prévue en 2010) ont fait remonter des préoccupations d’ordre éthique concernant les aspects scientifiques, mais aussi d’éventuelles applications médicales futures, de ces nouv elles technologies. Ces progrès pourraient conduire à la réglementation de certains aspects, limités, de la recherche sur les iPS.

La PI des iPS : un bilan sur les premières demandes de brevets publiées couvrant les induced pluripotent stem cells

Alexandre SIMON,
Ingénieur brevets, Pôle Propriété Industrielle, Inserm -Transfert, Paris.

En août 2006, une équipe dirigée par S. Yamanaka publiait dans Cell la possibilité d’obtenir des cellules pluripotentes très proches des cellules ES, les fameuses iPS (induced pluripotent stem cells), à partir de fibroblastes murins via leur reprogrammation par transduction rétrovirale de quatre facteurs de transcription (Oct3/4, Sox2, c-Myc et Klf4). Plus récemment, en novembre 2007, deux équipes concurrentes dont celle de S. Yamanaka publiaient le même jour l’obtention d’iPS humaines. Depuis, ces cellules tant prometteuses sont devenues le sujet d’étude privilégié de plusi eurs dizaines de laboratoires à travers le monde tant académiques que privés, que ce soit pour la modélisation de pathologies en vue du criblage de médicaments ou à plus long terme pour des fins thérapeutiques. On peut parallèlement se poser à juste titre la question de savoir si des demandes de brevet couvrant cette nouvelle technologie des iPS ont été déposées, et le cas échéant quelle est la portée respective de ces demandes et par qui sont elles détenues ? Les demandes de brevets étant publiées après l’expiration d’un délai de dix-huit mois à compter de leur date de dépôt, nous avons plus de trois ans après leur première mise en évidence, la possibilité de faire un premier bilan sur les droits de propriété industrielle relatifs à ce s cellules.

Questions du public